脂质纳米颗粒（LNP）是一种由离子化脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇化脂质组成的纳米级药物递送系统，广泛应用于RNA药物的体内递送。在新冠疫情期间，LNP技术助力mRNA疫苗的快速开发和大规模生产，展现出巨大的应用潜力。然而，LNP的多组分和复杂性也带来了质量控制和安全性方面的挑战。为了确保RNA–LNP药物的可重复性、稳定性和安全性，需要在研发和商业化过程中建立全面的分析检查点，以多层面表征LNP。

 

近日，以色列特拉维夫大学Dan Peer等人综述了RNA–LNP药物中化学反应性和纯度的重要性，并提出了适当的正交分析方法，用于设计和分析LNP配方。研究强调了在原材料、药物物质、辅料以及最终产品和储存产品中，都需要关注mRNA–LNP组分的化学反应性和纯度。通过深入分析LNP的化学稳定性，本文为RNA–LNP药物的开发提供了新的视角，并提出了改进LNP设计和药物稳定性的策略。

LNP药物产品质量和化学完整性

LNP药物产品（DP）由药物物质（DS）和辅料组成。在LNP中，mRNA作为DS，需要进行质量控制，包括RNA完整性、残留DNA、残留蛋白、内毒素、双链RNA含量、RNA序列和RNA纯度等。辅料中的脂质对LNP的稳定性至关重要，其杂质可能来自合成路线或降解过程，如氧化和水解。这些杂质可能与mRNA发生反应，产生降解产物，影响药物的安全性和活性。因此，需要开发新的分析方法，以全面控制这些复杂体系的质量。

图|LNP组分及其组装

 

LNP内部脂质和RNA之间的相互作用

在LNP中，脂质和RNA紧密接触，形成特定的结构。这种局部环境与体相中的条件有很大不同，影响着LNP组分的化学反应性和稳定性。例如，由于脂质头基团的电荷，LNP内部的pH可能与体相中的pH有很大差异，从而影响酯键的水解动力学。此外，RNA和脂质之间的静电相互作用可能导致RNA–脂质加合物的形成，这些加合物可能影响RNA的翻译效率和生物活性。因此，了解LNP内部的化学反应性对于预测药物的稳定性和活性至关重要。

 

图|可能的化学降解路径

 

LNP降解产物的生物学影响

LNP降解产物可能对生物系统产生多种影响。例如，RNA–脂质加合物可能导致蛋白质翻译效率降低，产生不完整的蛋白质、截短蛋白或突变蛋白，这些蛋白可能具有未知的毒性。此外，脂质降解产生的醛类物质可能与RNA发生反应，形成交联，增加RNA的疏水性，影响其与细胞组分的相互作用。这些降解产物还可能引发免疫反应，影响药物的安全性。因此，需要深入研究LNP降解产物的生物学影响，以优化LNP的设计和应用。

图|RNA片段化最常见的水解机制

 

分析技术与策略概述

为了全面控制LNP药物的质量，需要开发一系列正交分析方法，以从不同角度评估质量参数。这些方法应具有全面性、可靠性和预测性，能够预测药物的体内行为。例如，液相色谱法可用于分析脂质和mRNA的纯度和完整性；质谱法可用于监测脂质杂质；傅里叶变换红外光谱法（FTIR）可用于检测化学修饰；毛细管电泳和尺寸排阻色谱法可用于分析RNA的大小和形状。此外，还需要开发新的分析技术，以更好地表征LNP的结构和动态行为。

改进LNP设计和药物稳定性

通过控制杂质的形成和表征可能的杂质，可以采取策略生产更高质量的生物制药。例如，开发新的脂质头基团，如哌啶基脂质，可以提高LNP的稳定性。此外，优化缓冲液配方、控制水含量、使用抗氧化剂和惰性气体等措施，也可以提高LNP药物的稳定性和活性。通过这些改进，可以更好地控制LNP药物的质量，提高其临床应用的成功率。

图|LNP药物产品中化学杂质形成的生物学影响

 

小结

RNA–LNP药物因其在疫苗和治疗性应用中的潜力而备受关注。然而，LNP的化学反应性对药物的质量和稳定性有着深远影响。本文综述了RNA–LNP药物中化学反应性和纯度的重要性，并提出了适当的正交分析方法，用于设计和分析LNP配方。通过深入分析LNP的化学稳定性，本文为RNA–LNP药物的开发提供了新的视角，并提出了改进LNP设计和药物稳定性的策略。未来，随着分析技术的不断发展和LNP设计的不断优化，RNA–LNP药物有望在生物医药领域发挥更大的作用。

参考文献:

Kovačič, T., Haas, H., Stotsky-Oterin, L. et al. The impact of chemical reactivity on the quality and stability of RNA–LNP pharmaceuticals  . Nat Rev Chem (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41570-025-00763-x

（来源：纳米人）