《Nature》：靶向特定细胞类型的线粒体移植挽救细胞退行性变
几乎所有哺乳动物细胞类型都利用名为线粒体的细胞器从营养物质中获取能量，并合成细胞维持健康所需的分子。线粒体功能障碍是多种疾病的特征，包括肥胖、2 型糖尿病、心血管疾病、心力衰竭、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症，它也是原发性线粒体疾病的主要病因，例如一种被称为莱伯遗传性视神经病变（LHON）的视力丧失疾病。
近日，巴塞尔大学Botond Roska等人开发了一种基于蛋白质的靶向系统，名为MitoCatch，该系统可将健康线粒体输送至受损的莱伯遗传性视神经病变神经元，改善神经元的健康状况与存活能力。
过去 20 年的研究表明，许多细胞类型能够输出自身的部分线粒体并将其传递给其他细胞类型，这一过程被称为细胞间线粒体转移。人们认为这一过程能够支持接受线粒体的细胞的代谢功能，或是帮助提供线粒体的细胞清除受损线粒体。这一生物学过程的发现催生了一种新兴的治疗方法，即线粒体移植，该方法将分离出的健康线粒体直接施用于组织或注入血液，旨在治疗线粒体疾病。临床前动物研究与临床试验显示，线粒体移植能够改善原发性线粒体疾病以及一种被称为缺血再灌注损伤的组织损伤的治疗效果，缺血再灌注损伤发生在供氧中断一段时间后血液恢复供应之时。部分研究还表明，线粒体移植有望抑制肥胖、促进伤口愈合并延缓细胞衰老。然而，如何将线粒体高效输送至正确的细胞类型，一直是这一治疗策略面临的关键障碍。
研究人员研发的 MitoCatch 方法，能够在线粒体移植过程中将健康线粒体导向特定细胞类型。作者介绍了该系统的三种形式，第一种是 MitoCatch-M，在线粒体外表面修饰一种特定的结合蛋白，该蛋白能够识别目标受体细胞表面的蛋白质；第二种是 MitoCatch-C，对受体细胞进行改造，使其表达一种能够识别线粒体表面分子的结合蛋白；第三种是 MitoCatch-Bi，使用双特异性结合蛋白将线粒体靶向至细胞表面受体。这些系统使线粒体靠近目标细胞，从而实现线粒体的有效摄取。
图|线粒体的细胞类型特异性递送及其内化
作者证实，MitoCatch 能够提升线粒体移植至神经元的效率，其中包括眼部的一类特殊神经元。莱伯遗传性视神经病变患者的这类神经元会因关键线粒体基因 MT-ND4 发生突变而受损并死亡。研究人员设计了一种 MitoCatch-C 版本，用绿色荧光蛋白（GFP）标记线粒体，并对携带莱伯遗传性视神经病变突变的神经元进行改造，使其表达能够识别绿色荧光蛋白的抗体。这一方法成功将携带未突变 MT-ND4 基因的健康线粒体输送至神经元内，纠正了神经元的代谢缺陷，减轻了细胞整体损伤，并提高了神经元的存活率。
图|一种提高线粒体移植的工具
通常情况下，被细胞摄取的胞外线粒体会被包裹在名为内体的膜结合结构中。研究表明，这些内体会被输送至细胞内的回收中心溶酶体，移植的线粒体在此被降解，在某些情况下还会触发新线粒体的生成。目前已发现名为巨噬细胞的免疫细胞和血管内皮细胞能够完成这种线粒体降解。另有研究报道，当细胞遭遇代谢危机时，移植的线粒体能够参与细胞代谢。这一发现催生了相关假说，即细胞能够摄取线粒体并将其从内体中释放到细胞质中，这一过程被称为内体逃逸，已在多种细胞类型中被观察到。
该研究证明，通过 MitoCatch 移植的线粒体能够发生内体逃逸，随后与受体细胞自身的线粒体融合。这一发现与小鼠体内线粒体转移的活体成像结果一致，也从原理上证明了线粒体移植可用于纠正线粒体基因组中导致严重视力丧失的突变。该发现同时表明，MitoCatch 能够显著提升线粒体移植的治疗效果。但仍有许多重要问题有待解答。
1）首先，线粒体如何从内体中逃逸并进入细胞质？目前尚无已知的基因或分子机制能够解释线粒体的内体逃逸，解答这一问题至关重要，因为它可能帮助科学家调控移植线粒体的内体逃逸效率。
2）其次，细胞摄取线粒体所使用的天然受体是什么，线粒体表面对应的结合配体又是什么？阐明线粒体摄取机制的多样性，有助于揭示胞外线粒体的细胞特异性处理方式，并为未来线粒体移植的工程化改造提供参考。
3）第三，移植的线粒体能够在受体细胞内维持多久？需要开展研究确定增强内体逃逸或使用 MitoCatch 是否能让线粒体移植产生长期稳定的效果，以及这种效果是否具有特定细胞类型的特异性。
这一研究具有重要意义，因为线粒体基因组变异，即线粒体异质性，部分可由线粒体转移的生物学特性解释，携带致病突变的线粒体基因组拷贝数累积到一定程度，可能引发部分原发性线粒体疾病。线粒体移植或许能够通过输送未突变的线粒体基因组，稀释甚至替换突变拷贝，从而降低异质性水平。
作为一种治疗手段，线粒体移植一直因缺乏将健康线粒体直接靶向至病变细胞的工具而受到限制。研究人员使用的 MitoCatch 系统突破了这一障碍，实现了线粒体的细胞特异性靶向，促使移植的线粒体与受体细胞自身的线粒体融合。这项研究提出了关于这些细胞器如何在细胞间移动的重要科学问题，同时提升了线粒体移植作为治疗多种线粒体功能障碍相关疾病的治疗策略的潜力。
参考文献：
Ayupov, T., Moreno-Juan, V., Curtoni, S. et al. Cell-type-targeted mitochondrial transplantation rescues cell degeneration. Nature (2026).
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10391-0
https://doi.org/10.1038/d41586-026-00910-4
来源：纳米人
